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BMRI - 神经血管病理学和神经变性

COSTANTINO IADECOLA,M.D.
安妮帕里西泰茨州神经科和神经科学教授
脑脑研究所董事

我们的任务

IADECOLA实验室的使命是研究正常和异常脑血管调节的机制,以及缺血性脑损伤和神经变性的分子病理学。主要感兴趣的领域包括大脑功能障碍和损害,使脑疾病中的两种患者:中风和痴呆症。此外,实验室研究心血管危险因素,中风和阿尔茨海默病之间的相互作用。

实验室成员

Corinne Benakis,后博士生
Lidia Garcia-Bonilla,教练
大卫布雷,后博士生
Giuseppe Faraco,助理教授
凯瑟琳杰克曼,博士后的研究员
Anja Kahl,博士后研究员
Makoto Ishii,教练
Laibak Park,助理教授
Ken Uekawa,后博士生
Corey Anderson,研究生

神经变性血管代谢因子

在Progranulin-Null小鼠中脑皮层的毛细血管放大的细胞,是前颞痴呆的模型。

我们有兴趣阐明血管因素在引起认知障碍和痴呆症的条件下的作用。大脑唯一地取决于通过血液供应良好地递送氧气和葡萄糖。如果脑血流的递送不足以使通过神经活动施加的动态能量要求,脑功能障碍和损坏随之而来。高血压或高血压是痴呆症的主要原因。我们发现脑血管是10bet十博 足球开户网址对高血压的有害作用唯一敏感的影响。睡眠呼吸暂停和老化,众所周知的病症引起卒中和痴呆,也以类似的方式改变脑血管。我们已经确定了几种治疗靶标,这将有助于保护大脑及其血管免受高血压的破坏作用,并进一步研究所述治疗剂。Although the mechanisms of the cognitive dysfunction caused by vascular factors (vascular cognitive impairment and dementia) or neurodegeneration (Alzheimer’s disease, AD) have traditionally been considered distinct, there is increasing evidence that alterations in cerebral blood flow play a role not only in vascular causes of cognitive impairment, but also in AD. Our work has revealed that AD damages blood vessels in a manner similar to hypertension and stroke. Improving the performance of the blood vessels of the brain also improves the brain alterations produced by AD.

表达淀粉样蛋白前体蛋白的瑞典突变的小鼠脑皮质和淀粉样蛋白斑块之间的关系。

我们已经鉴定了脑血管中的“受体”,其结合积聚在Ad(淀粉样蛋白-β肽)中的化学物质,导致其损坏,并希望开发方法来阻止该受体免受淀粉样蛋白-β的损伤作用保护脑。我们发现血管危险10bet十博 足球开户网址因素,例如高血压,老化和睡眠呼吸暂停和淀粉样蛋白β,AD的关键致病因子,损害脑血管和相关细胞的结构和功能(神经血管单元)。这些有害效果是通过血管氧化应激和炎症的介导的。神经血管单位的损伤改变了脑血流量调节,耗尽血管储备,破坏了血脑屏障并降低了大脑的修复潜力,降低了引发缺血和共存神经变性施加的脑功能障碍和损害的影响。临床病理学研究支持血管病变通过减少认知障碍的阈值并加速痴呆速度的阈值来加剧血管病变的有害影响。此外,在广告过程中早期或甚至在AD的遗传风险中的未乳化受试者中,也观察到脑灌注和/或能量代谢的干扰。这些观察结果集体表明血管改变在血管和神经变性痴呆症中都很重要。

与血管相关的淀粉样蛋白斑块(蓝色)在过表达淀粉样蛋白前体蛋白的瑞典突变的小鼠中的血管。

正在进行的研究表明,淀粉样蛋白β诱导的血管损伤的主要成分是由自由基引起的,从而改变脑血管调节脑部血液流动的能力。因此,淀粉样蛋白β抑制内皮细胞和神经元调节血管间调的能力。脑血流动动态调节的改变损害了重要底物和氧气向大脑的递送,从而长期地增加了大脑对缺血性损伤和神经变性的易感性。在没有基于机制的方法来抵消痴呆的方法,靶向血管危险因素和改善脑血管功能,提供了减轻最顽固的人类痛苦之一的影响的机会。

神经血管病理和中风

为什么大脑在中风后死亡?我们的实验室还在调查血液供应堵塞引起的大脑中的细胞和分子改变。我们发现中风激活了免疫系统的某些细胞并产生脑炎症。阻断这些细胞的作用改善了中风引起的脑损伤。我们现在正在触发炎症和发现阻止它以挽救大脑的方法。另一方面,我们还发现某种类型的免疫细胞在中风后保护大脑10bet十博 足球开户网址。这是一个新的和令人兴奋的调查领域,可能导致为中风发育新的细胞疗法。

中脑动脉闭塞在小鼠诱导的脑损伤MRI。

阿尔茨海默病(广告)和中风。曾经被认为是相互排斥的,现在已知这两个普遍的大脑疾病具有很多共同之处。我们的工作透露,广告以类似于高血压和中风的方式损坏血管。提高大脑血管的性能也提高了广告产生的脑改变。我们已经鉴定了脑血管中的“受体”,其结合积聚在Ad(淀粉样蛋白-β肽)中的化学物质,导致其损坏,并希望开发方法来阻止该受体免受淀粉样蛋白-β的损伤作用保护脑。

骨髓衍生出类似的细胞类似微胶质细胞

脑可塑性的明亮和黑暗的侧面。学习和适应变化环境的显着能力,称为神经塑性,是大脑的定义特征。神经塑性是通过细微变化的细微变化来介导的,神经元彼此连通,并且可以保护大脑免受与中风和痴呆相关的损伤。然而,神经塑性具有黑暗的一面。我们发10bet十博 足球开户网址现突触改变潜在学习和记忆的变化与高血压,成瘾和睡眠呼吸暂停引起的那些。我们正在开发方法来利用神经塑性的“良好”一侧,以保护大脑免受卒中和痴呆的破坏作用。

长期目标

我们实验室的长期目标是阐明卒中和痴呆原因,并为这些破坏性条件开发新的疗法。

流式细胞仪

最近的出版物

1。Faraco G.面包Garcia-Bonilla l王G.Racchumi G.昌H.布伦德伊桑斯特班MM.segarra sg.koizumi K.et al .. 2018。膳食盐通过引发的TH17反应促进神经血管和认知功能障碍。。Nat Neurosci。

2. Park L,Uekawa K,Garcia-Bonilla L,Koizumi K,Murphy M,Pitstick R,Younkin LH,Younkin SG,周P,Carson Ga,Anrather J和Iadecola C.:脑血管巨噬细胞引发神经血管功能障碍阿尔茨海默氏症Aβ肽。Circ Res。121:258-269,2017

3. IADECOLA,C。:神经血管单位年龄最大:通过神经血管耦合在健康和疾病中的旅程。Neuron,96:17-42,2017

4. Yanagida K., Liu, C.H., Faraco, G., Galvani, S., Smith, H.K., Burg, N., Anrather, J., Sancez T., Iadecola, C., and Hla T.: Size-selective opening of the blood-brain barrier by targeting endothelial sphingosine 1-phosphate receptor 1.Proc Natl Acad Sci USA 114:4531-4536,2017

5. Faraco,G.,Park,L.,Zhou,P.,Luo,W.,Paul S.,Anrather,J.,IADECOLA,C .: Hypertority增强了AB诱导的神经血管功能障碍,促进了B-分泌酶活性和导致应用的淀粉样蛋白加工。J CEREB血流元,36:241-252,2016

6. Kuceyski, A., Navi, BB, Kamel, H., Raj, A., Relkin, N., Toglia, J., Iadecola, C., O’Dell, M.: Structural connectome disruption at baseline predicts 6-months post-stroke outcome.人脑映射,37:2587-2601,2016

7. Faraco G., Sugiyama, Y., Lane, D., Garcia-Bonilla, L., Santisteban, M.M., Chang, H., Racchumi, G., Murphy, M., Van Rooijen, N., Anrather, J., and Iadecola, C.: Perivascular macrophages mediate the neurovascular dysfunction induced by hypertension.J. Clin。inv。,126:4674-4689,2016

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10. Ishii M.和Iadecola,C .:阿尔茨海默病的代谢和非认知表现:丘脑症是罪魁祸首和病理学的目标。细胞新陈代谢,22:761-776,2015

11. Navi,B.,Reiner,A.,Kamel,H.,Iadecola,C.,Elkind,M.,Panageas,K。,Deangelis,L。:事故癌症和随后的中风之间的协会。Ann Neurol,77:291-300,2015

12. IADECOLA C.糖和阿尔茨海默病:一个苦乐参半的真理。Nat Neurosci。18:477-8,2015

13. Gialdini,G.,近,K,B,Bhave,PD,Bonuccelli,U.,IADECOLA,C,HEALEY,J.S,Kamel,H:术后心房颤动和缺血性卒中的长期风险。Jama,312:616-622,2014

14. Park L.,Wang G.,More J.,Girouard,H.,Zhou,P.,Anrather,J和Iadecola,C:瞬态受体潜在蛋白酶蛋白-2在淀粉样蛋白-B诱导中的关键作用神经血管功能障碍。自然通信,5:5318,2014

15. Garcia-Bonilla,L.,Moore,J.M.,Raccumi,G,Butler,J.,Iadecola,C.和Anrather J.:诱导型一氧化物合成中性粒细胞和内皮的合成酶有助于小鼠的缺血性脑损伤。J免疫酚,193:2531-2537,2014

16. Ishii, M., Wang, G., Racchumi, G., Dyke, J.P., and Iadecola., C.: Transgenic mice overexpressing amyloid precursor protein exhibit early metabolic deficits and a pathologically low leptin state associated with hypothalamic dysfunction in arcuate neuropeptide Y neurons.J Neurosci,34:9096-9106,2014

17. Irmady K,Jackman Ka,Padow Va,Shahani N,Martin La,Cerchietti L,Unsicker K,IADECOLA C,HEMPSTEAD BL。MiR-592调节神经元缺血性损伤中P75TR的诱导和细胞死亡促进活性。J Neurosci。34:3419-3428,2014

18. IADECOLA C.:血管痴呆的病理学。神经元。80:844-866,2013。

19. Jackman,K.,Kahles,T.,Lane,D.,Garcia-Bonilla,L.,Abe,T.,Capone,C.,Hochrainer,K.,Voss,H.,周,P.,丁,A.,Anrather,J.,IADECOLA,C .:植物霉素缺乏促进缺血后血脑屏障中断。J. Neurosci。33:19579-19589,2013。

20. Park L., Zhou, J., Zhou, P., Pistick, R., El Jamal, S., Younkin, L., Pierce, J., Arreguin, A., Anrather, J., Younkin, S.G., Carlson, G.C., McEwen, B., and Iadecola, C.: Innate immunity receptor CD36 promotes cerebral amyloid angiopathy.Proc。Natl。阿卡。SCI。美国,110:3089-3094,2013。

21. Young, C., Cao X., Guruju, M., Pierce, J., Morgan, D., Wang, G., Iadecola, C., Mark, A.L., Davisson R.L.: Endoplasmic Reticulum Stress in the Brain Subfornical Organ Mediates Angiotensin-Dependent Hypertension.J. Clin Invest。,122:3960-4,2012

22. Capone, C., Faraco, G., Peterson, J., Coleman, C., Anrather, J., Milner, T.M., Pickel, V., Davisson, R.L., and Iadecola, C.: Central cardiovascular circuits contribute to the neurovascular dysfunction in angiotensin-II hypertension.J. Neurosci,32:4878-4886,2012

23. Zhou, P. Qian, L, D’Aurelio, M., Cho, S, Wang, G., Manfredi, G., Pickel, V., and Iadecola, C.:, Prohibitin Reduces Mitochondrial Free Radical Production and Protects Brain Cells from Different Injury Modalities.J. Neurosci,32:583-92,2012

24. IADECOLA,C.和ANRATHER,J。:在十字路口的中风研究:询问大脑的方向。自然神经科学14:1363-1368,2011年

24. iadecola,C.和anrather,j:中风的免疫学:从翻译机制,自然医学,17:796-808,2011

联合任命

神经病学

合作者

约瑟夫anrather.
罗宾达瓦森
迈克尔玻璃
蒂莫西HLA.
Karin Hochrainer.
Makoto Ishii.
埃里克克伦
黛安车道
giovanni manfredi
Teresa Milner.
卡尔纳森
弗吉尼亚·泡菜
克里斯希克夫
亨宁voss.
帮王
平周

焦点领域:
神经变性
Lab Head(S):
IADECOLA,COSTANTINO.

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